ĐIỀU TRỊ RỤNG TÓC

Rụng tóc là một triệu chứng đau khổ và khá phổ biến. Nhờ vào 2 loại thuốc thúc đẩy khá hữu hiệu việc mọc tóc là Mesotherapy và PRP, hiện nay vài hình thức rụng tóc đã có thể được điều trị khỏi đáng kể. Cả 2 loại thuốc này đều gây tác động đến chu trình mọc tóc và gia tăng chiều dài cũng như đường kính của sợi tóc nhưng với cơ chế khác nhau. Trong bài này, chúng ta bàn về việc điều trị 2 hình thức rụng tóc khá phổ biến là Mesotherapy và PRP,. Cả 2 hình thức rụng tóc này đều quan hệ đến sự biến đổi có thể phục hồi được của chu trình mọc tóc.

CHU TRÌNH MỌC TÓC

Mọc tóc là một chu trình gồm 3 giai đoạn: tăng trưởng (anagen), tiến triển (catagen) và tồn tại (telogen). Các chu trình tác động đến việc tăng trưởng và tồn tại của tóc được điều hòa bởi các thông tin chưa được biết rõ giữa lớp thượng bì và lớp bì. Ở da đầu bình thường, trong cùng một thời điểm, 90% – 95% các nang tóc tăng trưởng trong lúc <1% tiến triển và 5% – 10% đang duy trì sự tồn tại. Vào cuối giai đoạn tồn tại, tóc bắt đầu rụng và chu trình kế tiếp bắt đầu. Mỗi ngày có khoảng 100 sợi tóc bước vào cuối giai đoạn tồn tại và rụng đi  trong khi một số nang tóc tương đương bắt đầu giai đoạn tăng trưởng. Thời gian kéo dài của giai đoạn tăng trưởng xác định chiều dài sợi tóc và thể tích của bầu nang tóc xác định đường kính sợi tóc.

Giai đoạn tăng trưởng sợi tóc: 2-6 năm

Giai đoạn tiến triển: kéo dài 2-3 tuần

Giai đoạn tồn tại: kéo dài 2-3 tháng, sau đó tóc bắt đầu rụng, chu trình mọc tóc mới bắt đầu

Tất cả các trường hợp rụng tóc đều bị tác động hay bị gián đoạn ở 1trong các giai đoạn này

Chúng ta được sinh ra với khoảng 100.000 nang tóc đã được xác định sẵn màu sắc, chiều dài cũng như độ dày của tóc. Các nang tóc có thể to ra hay nhỏ đi dưới tác động tại chỗ hay toàn thân và chu trình mọc tóc có thể bị xáo trộn. Nội tiết tố nam Androgen giữ vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa sự tăng trưởng của lông và tóc. Lúc dậy thì, Androgen làm phát triển kích thước của các nang lông vùng có râu, ngực, cẳng chân và làm giảm kích thước của các nang lông vùng bitemporal để định hình lại các vùng có lông ở nam cũng như nữ.

ANDROGENETIC ALOPECIA

Androgenetic alopecia là một tình trạng rụng tóc có tính di truyền do nội tiết tố nam gây ra và cả 2 giới nam – nữ đều có thể mắc phải. Tình trạng này có thể được hiểu là rụng tóc hay hói đầu ở nam giới và rụng tóc ở nữ giới. Tóc thường rụng và thưa dần ở lứa tuổi từ 12 đến 40 ở cả 2 giới và khoảng 50% dân số có biểu hiện này trước 50 tuổi.

Sinh bệnh học

Ở nang tóc bệnh trên da đầu , dihyrotestosterone kết nối với androgen receptor  cho ra phức hợp hormone – receptor kích hoạt sớm gen có trách nhiệm, biến đổi nang tóc thành các nang chín non. Do đó trong chu trình mọc tóc, giai đoạn tăng trưởng sẽ ngắn lại, các nang tóc trở nên nhỏ đi và sẽ tạo nên các sợi tóc ngắn, mỏng manh bao phủ ít da đầu. Các sợi tóc non này với chiều dài và kích thước không đều sẽ xác định tính chất của Androgenetic alopecia. Vào thời đểm này, số lượng các nang tóc trên da đầu không thay đổi. Dihyrotestosterone được cấu tạo từ Testosterone do tác động của 2 đồng vị type 1 & 2 của enzyme 5 alpha-reductase.

Người trẻ, nam cũng như nữ, bị rụng tóc loại Androgenetic  alopecia, có nồng độ 5 alpha-reductase cao trong máu, nhiều androgen receptors và ít enzyme Cytochrome P-450 aromatase để biến đổi Testosterone thành Estradiol ở các nang tóc vùng trán.

Biểu hiện lâm sàng cuả Androgenetic alopecia khác biệt nhau ở nam – nữ là do sự khác biệt ở nồng độ 5 alpha-reductase, số lượng androgen receptors, nồng độ   aromatase ở các vùng đặc biệt trên da đầu và tùy theo lứa tuổi.

Ở nam giới, phạm vi của Androgenetic alopecia bắt đầu từ việc giảm thiểu lượng tóc ở hai bên thái dương, sau đó tóc mọc lưa thưa ở vùng trán và đỉnh đầu, tiến đến hói đầu hoàn toàn và rụng gần hết tóc chỉ còn chừa lại một ít ở vùng chẩm và vùng ven thái dương. Ở một số trường hợp, tóc có thể rụng gần như toàn bộ da đầu.

Mục đích của việc điều trị là làm tăng lượng tóc bao phủ da đầu và làm chậm lại sự rụng tóc. Finasteride (Propecia), 1mg/ngày, và dung dịch Minoxidil 2% – 5% xịt tại chỗ là phương pháp điều trị Androgenetic alopecia phổ biến hiện nay. Cả 2 loại thuốc đều có tác dụng làm gia tăng lượng tóc bao phủ da đầu và chậm lại sự rụng tóc. Tuy nhiên, cả 2 đều không thể phục hồi được toàn bộ lượng tóc và không phải mọi người được áp dụng đều có đáp ứng giống nhau. Thời gian điều trị cần thiết phải từ 6 – 12 tháng mới có thể cải thiện được sự mọc tóc. Việc điều trị liên tục rất cần thiết để duy trì kết quả. Nếu ngưng điều trị, tóc có thể bị rụng lại sau 6 – 12 tháng và tình trạng sẽ trở lại giống như lúc ban đầu chưa điều trị. Ngoài uống chúng ta sẽ kết hợp thêm phương pháp tiêm mọc tóc tại chỗ để đạt hiệu qảu cao

Hiện nay chưa có loại thuốc nào có thể điều trị hữu hiệu cho người hói đầu hoàn toàn hay người rụng không  còn sợi tóc nào ở 2 bên thái dương.

Finasteride:

Là chất đối kháng cạnh tranh của 5 alpha-reductase type 2 và ngăn cản sự biến đổi Testosterone thành Dihydrotestosterone.  Lý do của việc dùng Finasteride để điều trị rụng tóc ở nam giới là những người thiếu bẩm sinh enzyme 5 alpha-reductase type 2 thì không bị Androgenetic alopecia và sự hiện diện của Dihydrotestosterone &   5 alpha-reductase với hoạt tính và nồng độ cao ở những người hói đầu.

Finasteride làm giảm >60% nồng độ Dihyrotestosterone ở huyết thanh và da đầu một cách nhanh chóng. Finasteride không có ái tính với androgen receptor và do đó  không gây trở ngại cho hoạt động của Testosterone. Ngoài  ra, Finasteride cũng không có tác dụng như androgen, estrogen, progesterone hay các tác dụng như steroides.

Finasteride được dùng an toàn và hấp thu rất tốt với liều 1mg/ngày. Thời gian điều trị kéo dài từ 1 đến 2 năm. Tác dụng phụ thường xảy ra là các rối loạn về tình dục như: giảm ham muốn, rối loạn cương dương, không xuất tinh…Các rối loạn này sẽ mất dần khi điều trị kéo dài hay biến mất hoàn toàn khi ngưng điều trị. Ở những người lớn tuổi có bướu lành tiền liệt tuyến, liều Finasteride 1mg/ngày hay 5mg/ngày có thể làm giảm nồng độ PSA/huyết thanh (Prostate-specific antigen)  trong 50% các trường hợp.

Minoxidil: 

Minoxidil kích thích sự mọc tóc khi bị rụng tóc do nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó có Androgenetic alopecia. Nó có tác dụng kéo dài giai đoạn tăng trưởng và làm trưởng thành các nang tóc chín non vì bất cứ nguyên nhân nào. Khi được dùng để điều trị Androgenetic alopecia, Minoxidil có thể giúp cho tóc mọc ở những bệnh nhân bị rụng tóc từng vùng, chứng thiếu lông-tóc bẩm sinh, hội chứng kém phát triển. Minoxidil, có tác dụng làm dãn mạch, vốn từng được dùng để điều trị cao huyết áp và sau đó người ta phát hiện thêm đặc tính kích thích sự mọc tóc mà cơ chế tác dụng  vẫn còn chưa rõ nhưng dường như độc lập với việc dãn mạch.

Minoxidil có thể được dùng tại chỗ với các nồng độ 2% và 5%, xịt 2 lần mỗi ngày. Tác dụng phụ chủ yếu ở ngoài da như: khô da, ngứa, đỏ da- tróc vẩy nhẹ…xuất hiện ở khoảng 7% người dùng dung dịch 2% và nhiều hơn ở những người dùng dung dịch 5% do nồng độ cao propylene glycol. Minoxidil cũng có thể gây viêm da tiếp xúc dị ứng hay viêm da tiếp xúc dị ứng với ánh sáng. Tình trạng rậm lông tóc cũng có thể xảy ra cho nữ giới khi dùng Minoxidil nhưng hiếm gặp ở phái nam.

Minoxidil 2% hay 5% đều có thể gây xáo trộn nhịp tim, huyết áp tâm thu cũng như tâm trương với liều dùng 2 lần mỗi ngày nhất là đối với dung dịch 5%.

Điều trị ở nữ giới 

Androgenetic alopecia cũng xảy ra ở nữ giới như ở nam giới nhưng thường được che phủ bởi bởi các kiểu tóc dài. Tóc rụng ở nữ có tính cách lan tỏa khắp da đầu nhưng thường gặp ở vùng trán hay 2 bên thái dương. Tiến trình rụng tóc thường chậm và ôn hòa hơn nam giới do sự khác biệt ở nồng độ 5 alpha-reductase , Cytochrome P-450 aromatase và số lượng Androgen receptor ở các nang tóc.

Đa số phụ nữ bị Androgenetic alopecia vẫn có kinh nguyệt, thai nghén và các chức năng nội tiết bình thường, kể cả nồng độ Androgen trong máu. Việc đánh giá sự cường kích thích tố Androgen thường không cần thiết trừ khi các triệu chứng và dấu hiệu của sự gia tăng nồng độ Androgen xuất hiện. Những nguyên nhân khác gây rụng tóc cũng cần được loại trừ.

Minoxidil:

Hiện vẫn là thuốc điều trị tại chỗ thích hợp nhất cho phái nữ bị Androgenetic alopecia. Dung dịch Minoxidil được dùng xịt tại chỗ 2 lần mỗi ngày. Không có sự khác  biệt về tác dụng của Minoxidil 2% và 5% sau 48 tuần điều trị. Các hình thức tác dụng phụ cuả thuốc cũng xảy ra tương tự như ở nam giới nhưng tình trạng mọc nhiều lông ( hypertrichosis )  có thể xuất hiện nhiều hơn ở 3%-5% bệnh nhân nữ dùng Minoxidil. Vị trí mọc nhiều lông thường xảy ra ở chân mày,2 bên gò má và đôi khi có ở cằm, môi trên. Tác dụng gây rậm lông này sẽ giảm hay biến mất sau khoảng 1 năm, ngay cả khi vẫn tiếp tục dùng Minoxidil.

Finasteride:

Finasteride không được dùng cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai hay có thể mang thai vì việc ức chế 5 alpha- reductase có thể gây dị dạng cho lá phôi ngoài của phôi thai nam.

Estrogen 

Vai trò của Estrogen trong việc kích thích mọc tóc ở người không rõ ràng. Do đó Estrogen dạng uống và dùng tại chỗ ít được chỉ định điều trị cho phái nữ bị Androgenetic alopecia.

Spironolactone 

Spironolactone là một chất đối kháng cạnh tranh yếu trong sự kết nối giữa Androgen với receptor và làm giảm sự tổng hợp Testosterone. Spironolactone có vài tác dụng tốt trong việc điều trị Hirsutism nhưng ít hữu hiệu hơn trong việc điều trị Androgenetic alopecia ở phái nữ.

ALOPECIA AREATA

Rụng tóc từng mảng là một bệnh tự miễn khá phổ biến. Tóc rụng thành từng đốm tròn, nhỏ lốm đốm trên da đầu và có thể xâm lấn toàn bộ da đầu gây rụng tóc toàn thể (Alopecia totalis). Alopecia areata có thể xảy ra cho cả 2 giới nam – nữ và ở tất cả mọi lứa tuổi. Bệnh có thể giảm tự nhiên và thường hay tái phát. Các bệnh nhân này đa số khoẻ mạnh nhưng thường bị bạch biến hay các bệnh về tuyến giáp nhiều hơn người khác.

Alopecia areata được xem là một bệnh tự miễn do có sự hiện diện của bạch cầu CD4 và CD8 dạng hoạt động chung quanh các nang tóc đang tiến triển và rụng tóc từng mảng có thể được các tế bào T lympho từ vùng da bệnh truyền sang chuột bị suy giảm miễn dịch

Điều Trị

Bệnh nhân bị Alopecia areata được điều trị đồng thời giữa sự điều hoà hệ miễn dịch với Glucocorticoides, điều trị miễn dịch tại chỗ, Anthralin hay Minoxidil. Các điều trị này kích thích sự mọc tóc nhưng không ngăn ngừa rụng tóc và gần như không ảnh hưởng đến tiến trình bệnh lý. Việc điều trị được tiếp tục cho đến khi nào bệnh giảm và các đốm rụng tóc có tóc mọc lại đầy đủ, có thể kéo dài nhiều tháng đến nhiều năm. Việc chọn lựa cách điều trị tuỳ thuộc vào tuổi bệnh nhân và mức độ trầm trọng của sự rụng tóc. Sự điều trị có hiệu quả tốt nhất ở các trường hợp rụng tóc vừa phải và không có hiệu quả trong các trường hợp rụng tóc hoàn toàn. Các nang tóc không bị phá huỷ ở các bệnh nhân bị Alopecia areata và khả năng mọc tóc lại vẫn còn duy trì.

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ALOPECIA AREATA THEO TUỔI VÀ MỨC ĐỘ NẶNG NHẸ

Bệnh nhân ≤ 10 tuổi:

• Dung dịch Minoxidil 5%.
• Glucocorticoide chích tại chỗ.
• Anthralin dùng tại chỗ 20 – 60 phút mỗi lần (short contact).

Bệnh nhân > 10 tuổi:

<50% da đầu bị rụng tóc :

• Dung dịch Minoxidil 5%.
• Glucocorticoide chích tại chỗ.
• Anthralin dùng tại chỗ ( short contact ).

≥50% da đầu bị rụng tóc :

• Dung dịch Minoxidil 5% dùng tại chỗ ± Glucocorticoide.
• Điều trị miễn dịch tại chỗ.
• Glucocorticoide uống.
• Ghép da đầu.

Chân mày và râu rụng :

• Dung dịch Minoxidil 5% dùng tại chỗ ± Glucocorticoide chích tại chỗ hay cả 2.

Glucocorticoides

Glucocorticoides có thể được dùng chích tại chỗ cho các bệnh nhân bị Alopecia areata có các sang thương giới hạn ở da đầu, chân mày và râu. Thuốc thường dùng là Triamcinolone acetonide 10mg/ml được chích dưới da với liều rất nhỏ, mỗi lần ≤ 0.1ml chung quanh sang thương. Tóc mới sẽ mọc sau 4 tuần,tác dụng phụ chủ yếu là teo da. Việc điều trị được lặp lại sau 4 – 6 tuần. Một số bệnh nhân Alopecia areata ở mức độ vừa có thể không có đáp ứng với trị liệu bằng phương pháp này.

Glucocorticoides dùng tại chỗ sẽ có tác dụng tốt nếu có sự phối hợp với các phương pháp điều trị khác như: Minoxidil, Anthralin hay Glucocorticoides toàn thân. Glucocorticoides  dùng đường uống cũng rất hiệu quả nhưng ít khi được dùng vì có nhiều tác dụng phụ khi phải dùng lâu dài. Tuy nhiên, Glucocorticoides uống cũng được chỉ định cho các bệnh nhân bị Alopecia areata dạng tiến triển nhanh hay các trường hợp chậm đáp ứng với các phương pháp điều trị khác.

Minoxidil

Dung dịch Minoxidil 5% dùng tại chỗ 2 lần/ngày có hiệu quả nhất trong việc điều trị Alopecia areata ở nữ giới. Nó kích thích tốt sự mọc tóc ở các bệnh nhân rụng tóc lốm đốm nhưng không hiệu quả ở các bệnh nhân rụng tóc hoàn toàn. Minoxidil có thể dùng tại chổ ở da đầu, chân mày hay vùng có râu của nam giới. Tóc thường mọc lại trong vòng 12 tuần sau điều trị và đáp ứng kéo dài 1 năm. Việc điều trị cần kéo  dài cho đến khi tóc mọc lại hoàn toàn. Minoxidil 5% có tác dụng tốt sau 1 năm điều trị, tóc mọc lại đạt yêu cầu thẩm mỹ cho khoảng 40% trường hợp bệnh nhân rụng từ 25% đến 99% tóc.

Anthralin

Anthralin là một chất miễn dịch không đặc hiệu, có tác dụng anti – Langerhans’ cell. Anthralin dùng an toàn nên thường được chỉ định cho cả trẻ em và người lớn bị Alopecia areata diện rộng hay rụng toàn bộ tóc. Tóc mới có thể mọc 2-3 tháng sau khi bắt đầu điều trị và khoảng 25% bệnh nhân tóc mọc đạt được yêu cầu thẩm mỹ sau 6 tháng điều trị.

Anthralin có thể gây kích ứng da và làm đỏ da tróc vẩy, ngứa ngáy.Vì vậy, bệnh nhân thường được khuyến cáo rửa sạch 20 – 60 phút sau khi dùng kem Anthralin ( điều trị tiếp xúc ngắn ) mặc dù một số người có thể dung nạp thuốc với thời gian dài hơn.

Điều trị miễn dịch tại chỗ

Đây là phương pháp điều trị tương đối hiệu quả cho các bệnh nhân bị Alopecia areata mãn tính với số lượng tóc rụng >50%da đầu.Bệnh nhân được gây cảm ứng bằng cách dán vào da đầu một loại kháng nguyên mạnh có chứa diphenylcyclopropenone hay diphencyprone và squaric acid dibutyl ester. Da đầu sẽ bị viêm da dị ứng tiếp xúc và hồng ban, ngưá, tróc vẩy sẽ đủ để kích thích sự mọc tóc.

Cơ chế mọc tóc do sự cảm ứng tiếp xúc chưa được biết rõ nhưng có thể do sự tăng sinh của tế bào T ức chế không đặc hiệu hay sự ức chế của proinflammatory cytokines. 40% – 60% bệnh nhân rụng tóc 50% – 99% diện tích da đầu và 25% bệnh nhân rụng tóc toàn bộ đạt được yêu cầu thẩm mỹ khi tóc mọc lại sau điều trị bằng phương pháp miễn dịch tại chỗ. Tác dụng phụ của điều trị miễn dịch tại chỗ thường là ngưá và nổi hạch bạch huyết vùng cổ. Có thể xuất hiện bệnh bóng nước hay chàm toàn thân, tăng sắc tố, giảm sắc tố, mề đay, hồng ban đa dạng.Do đó, việc điều trị bằng phương pháp này chỉ được thực hiện ở bệnh viện.

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ĐỀ NGHỊ

Glucocorticoide chích tại chỗ 

• Ở tất cả các vị trí bị rụng: Triamcinolone acetonide ( 10% mg/ ml ) chích giữa lớp bì ( mid – dermis ) mỗi lần ≤ 0.1 ml vào nhiều vị trí cách nhau 1cm. Lập lại sau 4 – 6 tuần, ngưng chích nếu có hiện tượng teo da xảy ra.
• Ở da đầu: Liều tối đa mỗi đợt chích là 20mg. Khi >50% da đầu bị rụng tóc, chỉ chích thuốc vào những vị trí chọn lọc.
• Chân mày: Liều tối đa dùng mỗi đợt chích là 1.25mg cho mỗi chân mày, chích thuốc vào giữa lớp bì ở 5 – 6 vị trí. Tổng liều là 2.5mg cho 2 chân mày.
• Râu: Liều tối đa dùng mỗi đợt chích là 7.5mg.

Dung dịch Minoxidil 5%

• Da đầu và râu: Xịt mỗi lần 1ml / 2 lần mỗi ngày. Rửa tay kỹ sau khi xịt thuốc. Phương pháp này không hiệu quả cho trường hợp bệnh nhân rụng tóc toàn bộ.
• Chân mày: Dùng ngón tay thoa thuốc lên chân mày 2 lần mỗi ngày. Chú ý dùng thêm bông gòn để che chở cho 2 mắt và rửa tay kỹ sau khi thoa thuốc.

Anthralin (short contact):

Thoa cream Anthralin 0.5% – 1% lên vùng da đầu bị rụng tóc:

• Một lần mỗi ngày và rửa sạch sau 10 – 30 phút trong 2 tuần đầu.
• Một lần mỗi ngày và rửa sạch sau 45 phút  – 60 phút trong 2 tuấn tiếp theo.

Chú ý : Không dùng Anthralin cream cho chân mày và râu.

Rửa tay sạch sau khi thoa thuốc và tránh không để dính thuốc vào mắt.

Glucocorticoide tại chỗ: Thoa 2 lần mỗi ngày.

Điều trị miễn dịch tại chỗ:

Người ta dùng Diphencyprone hay squaric acid dibutyl ester để gây cảm ứng tiếp xúc. Đầu tiên dùng dung dịch 2% kháng nguyên chọn lọc trong aceton thoa lên 4 cm2 ở một bên vùng da đầu rụng tóc và rửa sạch sau 48 giờ. Sau đó thoa mỗi tuần 1 lần với nồng độ kháng nguyên pha loãng tăng dần. Da chỗ thoa thuốc sẽ nổi hồng ban tróc vảy, ngứa ít và tóc sẽ mọc sau 3 đến 12 tháng. Khi đó sẽ tiếp tục thoa thuốc lên vùng da đầu bên kia. Việc điều trị chỉ được thực hiện tại bệnh viện.

Glucocorticoide uống 

Được chỉ định dùng cho các trường hợp rụng tóc từng mảng nhiều, nhanh và ồ aït.

* Bệnh nhân ≥ 60kg:

• 40mg Prednisone/ ngày trong tuần đầu.
• 35mg; 30mg; 25mg/ ngày trong 3 tuần kế
• 20mg Prednisone x 3 ngày
• 15mg; 10mg; 5mg/ ngày trong mỗi 3 ngày tiếp theo.

Prednisone cũng có thể dùng đồng thời với Minoxidil 5% tại chỗ 2lần/ngày và chích Triamcinolone acetonide  lên sang thương mỗi 4 – 6 tuần.

Đối với các trường hợp rụng tóc kém ồ ạt hơn : 20 mg Prednisone/ngày hay cách nhật và giảm liều chậm dần.

Điều trị rụng tóc theo phương pháp Mesotherapy  

• Chích trong da, tại chổ da đầu vùng rụng tóc mổi tuần 1 lần trong 4 tuần  liên tiếp.
• Sau đó chích mổi 2 tuần 1 lần( 4 lần).
• Chích tiếp theo mổi tháng hay 2 tháng một lần.
• Tránh gội đầu hoặc nhuộm tóc 24 giờ sau.

Ghi chú:

Mesotherapy chỉ là một trong các phương pháp điều trị rụng tóc ở một mức độ phù hợp. Mesotherapy không thể được dùng để điều trị cho tất cả các trường hợp rụng tóc khi chưa được bác sĩ chuyên khoa chẩn đoán chính xác nguyên nhân.

KẾT LUẬN

Việc điều trị rụng tóc ngày nay đã có nhiều tiến bộ với Mesotherapy và PRP kết hợp với nhau. Tuy nhiên, để việc điều trị rụng tóc đạt kết quả tốt hơn trong tương lai, cần phải có nhiều khảo sát thêm về sự điều hòa chu trình mọc tóc và sinh học cơ bản của sợi tóc, sự phát triển của phương pháp điều trị mới và sự sử dụng thận trọng các thuốc hiện có.